1. Giải Nobel Y Học 2018
Giải thưởng năm nay được trao cho 2 Giáo Sư: James P. Allison và Tasuku Honjo đã có công tìm ra liệu pháp điều trị ung thư bằng cách ức chế sự điều hòa “âm” của hệ miễn dịch (Nguyên văn: “for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”).
Hình 1: Giải Nobel Y học năm 2018 trao cho hai Giáo Sư: James P. Allison và Tasuku Honjo.
Trước hết chúng ta cần hiểu rõ: điều hòa “âm” của hệ miễn dịch (negative immune regulation) là cách mà hệ miễn dịch ức chế để giảm hoạt động, không còn khả năng tiêu diệt kẻ địch, trong trường hợp này là các tế bào ung thư. Do vậy, khi các nhà khoa học trên tìm ra được cơ chế này và ngăn cản/ức chế được sự điều hòa âm này thì hệ miễn dịch hoạt động trở lại, chống lại tế bào ung thư.
2. Vai trò của hệ miễn dịch trong phòng chống ung thư
Một bài viết trước được đăng trên trang Ruy Băng Tím với nội dung “Nguồn gốc ung thư và vai trò của hệ miễn dịch” đã giải thích sự quan trọng của hệ miễn dịch trong cơ thể mỗi người giúp tiêu diệt các tế bào ung thư sinh ra từ các đột biến gene được tích tụ hàng ngày. Các tế bào ung thư này thường được các tế bào miễn dịch nhận biết qua các phân tử biểu hiện khác thường trên màng tế bào có tên là “kháng nguyên” (antigen). Các kháng nguyên của tế bào ung thư này có thể là các protein bình thường nhưng được biểu hiện quá mức hoặc các protein hoàn toàn mới được tạo ra từ sự đột biến gene (mutation) hoặc tái sắp xếp gene (gene rearrangement).
Nguồn gốc của tế bào ung thư là do các đột biến gene mà ra, nếu xui thì đột biến xảy ra ở các gene quan trọng (xem thêm Bảng 1 trong bài “Nguồn gốc ung thư và vai trò của hệ miễn dịch”), các đột biến này tích tụ lại sau một thời gian sẽ làm cho các tế bào này có nhiều cơ hội thoát khỏi sự kiểm soát của hệ miễn dịch dẫn đến hình thành ung thư. Mặt khác khi hệ miễn dịch của chúng ta bị suy yếu do mắc một số loại bệnh gây suy giảm miễn dịch (ví dụ như bệnh HIV/AIDS) thì cũng tạo cơ hội hơn cho các tế bào ung thư này phát triển. Nói chung, sự hình thành khối u là một quá trình tiến hóa chọn lọc của tế bào ung thư, ví von như sự chạy đua giữa hệ thống an ninh và mức độ tinh ranh của tội phạm. Một cơ thể khỏe mạnh thì hệ thống an ninh rất vững chắc, sẵn sàng tiêu diệt các mầm mống tội phạm gây nên ung thư ngay từ trong trứng nước. Nhưng khi hệ thống an ninh yếu đi (ví dụ: bị mắc bệnh suy giảm miễn dịch) hoặc bọn tội phạm phát triển mạnh mẽ quá (ví dụ: sống trong môi trường ô nhiễm với nhiều chất gây ung thư) thì bọn tội phạm lên ngôi gây loạn trong cơ thể và tiêu diệt cơ thể.
Các chiêu thức mà tế bào ung thư phát triển dùng để tránh né, vượt qua hàng rào an ninh của tế bào miễn dịch được nghiên cứu và tìm ra khá nhiều có thể kể ra như:
- Giảm sự biểu hiện (down regulation) của gene MHC nhóm I (Major Histocompatibility Complex class I) (đây là protein trên màng có tác dụng trình diện kháng nguyên của tế bào, giảm cái này thì tế bào ung thư sẽ ít bị nhận dạng bởi tế bào miễn dịch hơn).
- Tạo ra các cytokine có chức năng ức chế tế bào miễn dịch như IL-10, TGF-beta.
- Xui khiến (induce) các tế bào miễn dịch biệt hóa thành loại tế bào “ức chế miễn dịch” như Tregs, Bregs, MDSC (các tế bào “ức chế miễn dịch” này như tên gọi của chúng sẽ ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch có vai trò chống tế bào ung thư).
- Tạo ra các enzyme biến dưỡng có lợi cho tế bào ung thư (ví dụ như indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO) để tạo ra các chất có tác động ức chế hệ miễn dịch.
- Tạo ra các protein ức chế trực tiếp tế bào miễn dịch, ví dụ như 2 protein được nhắc đến trong giải Nobel năm nay đó là PD-1 và CTLA-4.
3. Liệu pháp miễn dịch (Immunotherapy) là gì?
Phương pháp thông thường sử dụng trong điều trị ung thư hiện nay như xạ trị hoặc hóa trị với mục đích đánh trực tiếp vào các tế bào ung thư có các đặc điểm như tăng sinh mạnh, sử dụng nhiều các nguyên liệu chuyển hóa năng lượng (đường, axit amin…).
Trong khi đó phương pháp miễn dịch trị liệu với cơ chế đánh tế bào ung thư gián tiếp dựa trên việc kích hoạt các tế bào miễn dịch trong cơ thể, đặc biệt là tế bào T, để các tế bào này nhận biết đâu là tế bào ung thư và tiêu diệt chúng một cách đặc hiệu.
Hình 2: Sự khác biệt giữa phương pháp điều trị ung thư thông thường và phương pháp miễn dịch.
(Hình được lấy từ: https://www.cancerhorizons.com/innovations/medication/immunotherapy-and-cancer/)
4. Liệu pháp miễn dịch được phát triển từ 2 Giáo Sư lãnh giải Nobel năm 2018
Để hiểu về cơ chế mà 2 protein có tên là PD-1 và CTLA-4 được tìm ra bởi hai nhà khoa học được nhận giải Nobel năm nay thì chúng ta nên hiểu qua cơ chế tế bào miễn dịch tấn công tế bào ung thư như thế nào qua hình số 3.
Quá trình tấn công tế bào ung thư được chia làm 2 giai đoạn:
Giai đoạn chuẩn bị (Priming phase)
Tế bào miễn dịch, thường là tế bào T (có thể xem như cảnh sát có vũ trang, tế bào màu tím cà) không tấn công trực tiếp tế bào ung thư mà phải được lệnh từ một loại tế bào miễn dịch khác có tên gọi là tế bào trình diện kháng nguyên (có thể xem đây như là thám tử, tế bào màu xanh lá). Thám tử này lượm nhặt những “chứng cớ nhỏ” (hình tròn màu vàng) bắt nguồn từ tế bào ung thư và nếu thám tử này nhận ra đây là tế bào ung thư thì sẽ truyền tín hiệu cho cảnh sát có vũ trang đi tiêu diệt với một lệnh bài màu xanh dương có tên B7 như trên hình. Bình thường thì cảnh sát này sẽ tiếp nhận lệnh bài bằng máy quét tín hiệu màu tím có tên CD28 như trên hình để thực hiện nhiệm vụ. Tuy nhiên có một cơ chế khác để lệnh bài xanh dương này không đến được máy quét CD28 đó là một “máy hủy lệnh” có tên là CTLA-4. CTLA-4 thường được thể hiện trên tế bào miễn dịch có chức năng ức chế (ví dụ Treg – T cell regulator – có thể được xem là cơ quan nắm quyền cao hơn, tế bào màu cam), hoặc được thể hiện trên chính tế bào T. Trong khối u, các tế bào ung thư tạo ra “môi trường” để các tế bào Treg này hình thành và các tế bào T thể hiện CTLA-4 trên bề mặt do đó hiệu lệnh đi tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào trình diện kháng nguyên (thám tử) không được thực hiện. Khi Giáo Sư Allison phát hiện ra cơ chế này ông dùng kháng thể bám đặc hiệu với protein CTLA-4 này, ức chế máy hủy lệnh, do vậy tế bào T được kích hoạt lại và quay sang tấn công tế bào ung thư.
Giai đoạn tấn công (Effector phase)
Ở giai đoạn này sau khi nhận được chỉ thị tấn công các tế bào ung thư, các tế bào miễn dịch (cảnh sát có vũ trang) sẽ đi tìm kiếm các tế bào ung thư có kháng nguyên (hình tròn màu vàng) mà tế bào trình diện kháng nguyên (thám tử) đã mách bảo. Tuy nhiên trên tế bào miễn dịch T được hoạt hóa này thường có thụ thể (receptor) có tên là PD-1 (có thể xem như một máy quét kiểm tra). Để đảm bảo các tế bào T này không giết nhầm tế bào khỏe mạnh của cơ thể, máy quét PD-1 này chức năng kiểm tra xem đây là người của mình hay là địch dựa trên sự hiện diện của một protein trên bề mặt tế bào có tên là PD-L1, khi PD-L1 liên kết với PD-1 thì tế bào T sẽ xem tế bào này là phe ta và không tiêu diệt. Tế bào ung thư lợi dụng điểm này và tăng cường tạo protein PD-L1 gắn lên màng tế bào của mình để ức chế tế bào miễn dịch hoạt động. Cơ chế này đã được Giáo Sư Honjo khám phá và đưa ra một hướng điều trị bằng cách dùng kháng thể đặc hiệu gắn kết với PD-1 để ức chế sự tương tác giữa PD-1 và PD-L1 từ đó tế bào miễn dịch được hoạt hóa sẽ tiêu diệt tế bào ung thư.
Hình 3: Hai giai đoạn trong quá trình tấn công tế bào ung thư của tế bào miễn dịch T.
(Hình được lấy từ bài báo: Buchbinder EI, Desai A. 2016. Am J Clin Oncol. 39:98-106.)
5. Các thuốc miễn dịch từ công trình nghiên cứu nhận giải Nobel 2018 đã có trên thị trường chưa?
Dựa trên công trình khám phá các con đường điều hòa miễn dịch của 2 Giáo Sư trên, nhiều công ty dược đã đầu tư, phát triển, thử nghiệm và đưa ra thị trường các thuốc với thành phần chính là các kháng thể kháng đặc hiệu lên các protein đích CTLA-4, PD-1, PD-L1 để ức chế chúng. Một số thuốc đã chứng minh được tính hiệu quả và an toàn nên đã được FDA cấp phép đưa ra thị trường sử dụng cho một số loại ung thư nhất định, bên cạnh đó cũng đang có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng khác đang được tiến hành trên nhiều loại ung thư bởi các loại thuốc khác hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác để tăng hiệu quả điều trị, bảo đảm độ an toàn. Các loại thuốc được biết đến nhiều trong nhóm này có thể kể đến như sau:
Nhóm ức chế CTLA-4
– Ipilimumab (tên thương mại: Yervoy, công ty sản xuất: Bristol-Myers Squibb) ức chế CTLA-4 được FDA cấp phép sử dụng cho bệnh nhân ung thư da (melanoma) vào năm 2011 và đang được thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân ung thư khác như ung thư phổi (non-small cell lung carcinoma, small cell lung cancer), ung thư bàng quang (bladder cancer) và ung thư tuyến tiền liệt (prostate cancer).
– Tremelimumab (công ty nghiên cứu: MedImmune/AstraZeneca): đang được thử nghiệm lâm sàng ở nhiều giai đoạn và trên nhiều loại ung thư khác nhau.
Nhóm ức chế PD-1
– Pembrolizumab (tên thương mại: Keytruda, công ty sản xuất: Merck) được FDA cấp phép sử dụng cho bệnh nhân ung thư từ năm 2014, đầu tiên trên bệnh nhân ung thư da (melanoma), sau đó thì được cấp phép sử dụng trên nhiều loại ung thư khác và gần đây nhất (2017) là cho phép sử dụng trên tất cả các loại ung thư có biểu hiện khiếm khuyết cơ chế sửa lỗi bắt cặp (DNA mismatch repair deficiencies) hoặc tình trạng DNA bị mất ổn định cao (microsatellite instability-high state).
– Nivolumab (tên thương mại: Opdivo, công ty sản xuất: Bristol-Myers Squibb) được FDA cấp phép sử dụng trên bệnh nhân ung thư da vào năm 2014 và sau đó trên nhiều loại ung thư khác như ung thư phổi, thận, máu.
– Pidilizumab (công ty sản xuất: CureTech/ Medivation): còn đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 trên ung thư máu và ung thư tụy.
Nhóm ức chế PD-L1
– Atezolizumab (tên thương mại:Tecentriq, công ty sản xuất: Roche) được FDA cấp phép sử dụng vào năm 2016 cho bệnh nhân ung thư phổi di căn (metastatic non-small cell lung cancer – NSCLC).
– Durvalumab (tên thương mại:Imfinzi, công ty sản xuất: AstraZeneca) được FDA cấp phép sử dụng vào năm 2018 trên bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn 3 không mổ được (unresectable stage III non-small cell lung cancer – NSCLC).
6. Có phải phương pháp này tốt cho tất cả các loại ung thư?
Phương pháp điều trị tăng cường miễn dịch dựa trên con đường điều hòa PD-1 và CTLA-4 tấn công vào hai trong nhiều cơ chế trốn tránh miễn dịch mà tế bào ung thư sử dụng. Do vậy, không phải ung thư loại nào cũng có thể đáp ứng tốt với phương pháp điều trị miễn dịch này. Như thông tin phần trên về các loại thuốc miễn dịch nhóm này thì FDA cũng rất dè dặt và cẩn thận khi cấp phép sử dụng cho từng loại ung thư mà kết quả lâm sàng cho thấy là có triển vọng chứ không phải trên tất cả loại và tất cả trường hợp ung thư! Vì thực tế trong nhiều thử nghiệm lâm sàng thuốc này không chứng minh được tính hiệu quả thì phải cần có nghiên cứu thêm, điều chỉnh thêm, kết hợp thêm với các phương pháp điều trị khác trước khi được đưa ra thị trường, đưa lên phác đồ điều trị chính thức.
Để quyết định có nên sử dụng các thuốc miễn dịch trong từng trường hợp người bệnh ung thư người ta còn đang nghiên cứu các dấu hiệu chỉ điểm sinh học (Bio-markers) trong khối u của bệnh nhân ung thư để dự đoán thuốc sẽ đáp ứng tốt hay không ví dụ: kích thước khối u, tình trạng biểu hiện các protein đích (CTLA-4, PD-1, PD-L1), sự hiện diện của tế bào miễn dịch CD8+ T bên trong hoặc rìa khối u, v.v…
7. Các khó khăn vẫn đang gặp phải của phương pháp này
a. Kháng thuốc
Mặc dù hai phương pháp điều trị ức chế miễn dịch bằng PD-1 và CTLA-4 đã có nhiều thành công nhưng cũng có nhiều trường hợp cho thấy thuốc có tác dụng trong thời gian đầu nhưng sau đó hiện tượng kháng thuốc xuất hiện và khối u phát triển trở lại. Nhiều nghiên cứu đang được triển khai để tìm hiểu rõ hơn về nguyên nhân kháng thuốc này. Một số kết quả ban đầu cho thấy khi điều trị bằng phương pháp này tế bào ung thư vẫn tiếp tục chọn lọc tiến hóa để sử dụng các con đường trốn tránh miễn dịch khác.
b. Phản ứng phụ
Trong tự nhiên, chức năng của PD-1 và CTLA-4 là để ngăn ngừa hiện tượng tự kháng (autoimmune), khi hệ miễn dịch hoạt động quá mức của nó gây ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể (ví dụ như các cảnh sát có vũ trang lạm quyền sẽ làm ảnh hưởng đến cuộc sống và tính mạng của người dân thường). Do vậy việc sử dụng các thuốc ức chế PD-1 và CTLA-4 có thể mang đến các phản ứng phụ không mong muốn khi đẩy mạnh hoạt động của hệ miễn dịch trên toàn cơ thể. Các phản ứng phụ này có thể kể ra như: nhẹ thì có thể bị tiêu chảy, mệt mỏi, ngứa, buồn ói, mất cảm giác ngon miệng,… nặng thì có thể tiêu chảy cấp, viêm ruột, tăng men gan trong máu, viêm phổi, viêm thận,… Một số nghiên cứu còn cho thấy nó còn có thể làm nặng thêm tình trạng của một số người đã có bệnh liên quan đến rối loạn miễn dịch trước đó hoặc tiến triển thêm một bệnh rối loạn miễn dịch khác như tiểu đường loại 1 (đái tháo đường tuýp 1) (có thể do các tế bào miễn dịch hoạt hóa quá mức tấn công và tiêu diệt các tế bào tụy sản sinh insulin).
c. Giá thuốc quá cao
Đây là một vấn đề vẫn được tranh cãi rất nhiều trong những năm gần đây. Giá các thuốc sử dụng trong điều trị ung thư bằng phương pháp miễn dịch vẫn còn rất cao so với túi tiền của nhiều người.
- Thuốc Opdivo được cho phép sử dụng điều trị cho ung thư da và phổi có giá khoảng 12.500 USD mỗi tháng và tốn khoảng 150.000 USD mỗi năm, người bệnh sử dụng cho đến khi ung thư kháng thuốc, phát triển trở lại hoặc không chịu nỗi các tác dụng phụ. Giá của thuốc Keytruda cũng tương tự.
- Thuốc Yervoy được sử dụng cho các bệnh nhân ung thư da với giá 130.000 USD cho một lần trị liệu trong 12 tuần và nhiều người phải điều trị nhiều hơn một lần điều trị.
Làm sao để giảm được giá thuốc để người bệnh có nhiều cơ hội hơn sử dụng là một câu hỏi rất lớn ở nhiều nước trên thế giới. Các công ty dược biện hộ rằng việc họ đưa ra giá cao như vậy là do chi phí sản xuất kỹ thuật cao, các đầu tư trong nghiên cứu phát triển và các thử nghiệm lâm sàng đã và đang được thực hiện (kể cả thành công & thất bại),v.v… giá cả này có thể giảm xuống trong tương lai khi công nghệ kỹ thuật cao hơn, dây chuyền sản xuất được công nghiệp hóa hơn. Mặt khác, việc xuất hiện nhiều loại thuốc khác có thành phần và tác dụng tương tự của các hãng dược khác trong tương lai cũng là một yếu tố cạnh tranh trên thị trường trong tương lai giúp giảm giá thuốc.
Ngoài ra, việc hỗ trợ từ chính phủ hoặc các công ty bảo hiểm Y Tế cũng cần thiết để chia sẻ gánh nặng với người bệnh ung thư. Gần đây, chính phủ Úc đã có một quyết định chia sẻ khó khăn bằng cách đưa thuốc Keytruda vào “danh mục dược phẩm hưởng lợi” (Pharmaceutical Benefits Scheme) cho bệnh nhân ung thư lymphô Hodgkin (classical Hodgkin’s lymphoma). Bằng hành động này họ đã cắt giảm chi tiêu cho thuốc này của mỗi bệnh nhân từ khoảng 200.000 AUD xuống còn khoảng 39.5 AUD cho một đợt điều trị.
Tóm lại, công trình nghiên cứu của 2 Giáo Sư James P. Allison và Tasuku Honjo đã mở ra nhiều hy vọng hơn cho con đường phát triển thuốc điều trị ung thư dựa trên việc hoạt hóa hệ miễn dịch của cơ thể. Tuy nhiên để nó trở nên an toàn hơn, hiệu quả hơn và giá cả phải chăng hơn thì còn cần nhiều nghiên cứu từ các nhà khoa học cũng như từ sự hỗ trợ của chính phủ trong bảo hiểm Y Tế. Giải Nobel năm nay giúp nhấn mạnh một lần nữa tầm quan trọng của hướng phát triển này và hy vọng bệnh ung thư sẽ không còn là một căn bệnh quá đáng sợ nữa trong tương lai.
Hiện nay có nhiều thông tin bán thuốc loại này dưới dạng hàng xách tay trên mạng cho các bệnh nhân ung thư, vì sự an toàn, chúng tôi cũng khuyên các bệnh nhân ung thư nên hỏi ý kiến bác sĩ điều trị của mình về việc sử dụng các loại thuốc này chứ không nên tự mua và sử dụng.
Chịu trách nhiệm thông tin: TS. Nguyễn Hồng Vũ, Viện nghiên cứu City of Hope, California, USA.
Lần cuối xem xét: 05/10/2018
Tài liệu tham khảo:
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/
Buchbinder EI, Desai A. 2016. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. Am J Clin Oncol. 39:98-106.
Seidel JA, Otsuka A, Kabashima K, 2018. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations. Front Oncol. 8:86.
