Hiện nay đang có rất nhiều thông tin về loại thuốc mới được công bố gần đây với tiềm năng điều trị ung thư, AOH1996, được nghiên cứu bởi một nhóm các nhà khoa học đang làm việc ở viện nghiên cứu City of Hope, Hoa Kỳ. Bài viết phân tích hôm nay sẽ cung cấp thông tin giúp mọi người hiểu thêm hơn về loại thuốc này.
1. Phân bào – một hệ thống quan trọng của tế bào ung thư
Một trong những đặc tính quan trọng của tế bào ung thư đó là “sự phân bào không ngừng nghỉ”. Để có được đặc tính này, chúng thường nhờ vào những gene đột biến tạo thuận lợi cho sự phân bào. Chúng ta có thể hình dung tình trạng này như một chiếc xe bị hư hỏng bộ phận thắng, khó có thể nào dừng lại được, chỉ vùn vụt lao đến phía trước.
Để phân tích câu chuyện hôm nay thì chúng ta cần nhắc đến một protein có tên là “Proliferating Cell Nuclear Antigen” (tạm dịch là: Kháng nguyên trong nhân, giúp tế bào tăng sinh), gọi tắt là PCNA. Đây là một protein được tìm thấy trong tất cả các tế bào nhân chuẩn (ví dụ: tế bào động vật) và nó đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA. PCNA hình thành một cấu trúc vòng, bao quanh DNA và hoạt động như một điểm trung tâm (central hub) để cung cấp một chỗ neo đậu cho nhiều protein liên quan đến quá trình sao chép và sửa chữa. Do các tế bào ung thư cần phân bào nhiều nên việc cần nhiều protein PCNA là điều dễ hiểu. Vì vậy, PCNA đã được sử dụng như một dấu hiệu chỉ thị (marker) để đánh giá sự phát triển của ung thư.
Do tầm quan trọng của PCNA trong việc phân bào nên nếu một loại thuốc được phát triển để tấn công đặc hiệu nó là sẽ là một cách để kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư. Đây cũng là một trong những đề tài mà nhiều nhóm các nhà khoa học trên thế giới đã và đang nghiên cứu. Tuy nhiên, làm sao để giảm thiểu tác động phụ lên tế bào bình thường đang tăng sinh (như các tế bào gốc tạo máu, tế bào màng ruột v.v…) vì những tế bào này cũng sử dụng PCNA để phân bào. Việc tìm ra một loại thuốc tác động lên PCNA nhưng phân biệt được 2 nhóm, tế bào ung thư và tế bào lành, là một trong những “trở ngại” trong việc phát triển các loại thuốc theo hướng này. Để làm được điều này người ta phải tìm ra được điểm khác nhau của protein PCNA trong tế bào ung thư và tế bào thường và từ đó thuốc được phát triển chỉ tác động lên tế bào ung thư.
2. Đặc điểm của AOH1996 để trở thành một thuốc điều trị ung thư tiềm năng
Nhóm nghiên cứu của GS Malkas đã có nhiều năm nghiên cứu để tìm ra một loại thuốc có thể ức chế protein PCNA đặc hiệu trong tế bào ung thư. Gần đây, họ đã có một công bố khá quan trọng được đăng trên tạp chí chuyên ngành “Cell Chemical Biology” về AOH1996, loại thuốc có khả năng ức chế PCNA đặc hiệu với tế bào ung thư. Đây là một loại thuốc được cải tiến từ một loại tương tự mà họ công bố vào năm 1998 trên tạp chí “Clinical Cacer Research” có tên là AOH1160. So với phiên bản trước thì AOH1996 hoạt tính trị liệu tương tự nhưng ổn định hơn về mặt chuyển hóa. Cụ thể là loại thuốc này có thể giữ được hoạt tính trong máu lâu hơn loại cũ 1 tiếng, với thời gian bán rã (compound’s half-life) khoảng hơn 4 tiếng. Trong thử nghiệm trên động vật, thông qua đường uống, người ta cũng thấy rằng thuốc có khả năng vào đường máu khoảng 90%, điều này rất thuận lợi cho việc ứng dụng trên lâm sàng.
(Hình lấy từ bài báo nghiên cứu của GS Malkas, Cell Chem Biol. 2023 Jul 26;S2451-9456(23)00221-0.)
3. Các kết quả triển vọng của AOH1996 từ phòng thí nghiệm và động vật
Trong nghiên cứu trên tế bào, các nhà khoa học thấy rằng AOH1996 không những bám trên PCNA mà còn bám lên protein RBP1 của RNA polymerase II, một protein có vai trò phiên mã. Những tương tác này dẫn đến sự tiêu hủy của protein RBP1 và kéo protein PCNA ra khỏi vị trí DNA, dẫn đến DNA của tế bào bị đứt gãy! Cơ chế này được mô tả ở hình 1.
Nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm AOH1996 trên các tế bào bình thường và hơn 70 dòng tế bào ung thư. Kết quả cho thấy rằng AOH1996 tiêu diệt tế bào ung thư một cách có chọn lọc, với nồng độ trung bình khoảng 300 nM có thể ức chế 50% sự phát triển của tế bào ung thư, trong khi đó không gây độc đáng kể đối với các tế bào bình thường ở nồng độ thậm chí lên đến 10 µM (gấp hơn 30 lần nồng độ ức chế tế bào ung thư).
Đặc tính chống ung thư của AOH1996 đã được đánh giá trên những con chuột có mang khối ung thư u nguyên bào thần kinh (neuroblastoma), ung thư vú (breast cancer) hoặc ung thư phổi tế bào nhỏ (small-cell lung cancer). Điều trị bằng thuốc (với liều lượng 40mg/kg, 2 lần mỗi ngày) làm giảm đáng kể tốc độ tăng trưởng của khối u nguyên bào thần kinh và ung thư vú và giảm một ít ở ung thư phổi. Cân nặng của chuột không có khác biệt so với nhóm đối chứng, điều này là một yếu tố quan trọng để cho rằng có thể tính độc của thuốc không đáng kể trong quá trình điều trị. Bên cạnh đó, sử dụng kết hợp AOH1996 với CPT-11, một chất ức chế khả năng nhân đôi DNA của tế bào ung thư, làm tăng rõ rệt thời gian sống của những con chuột thí nghiệm so với nhóm chỉ sử dụng một loại thuốc và nhóm không điều trị.
4. Triển vọng tương lai
Do các kết quả khá khả quan trong giai đoạn tiền lâm sàng của AOH1996 mà nó đã được cấp phép thử nghiệm giai đoạn 1 thử nghiệm lâm sàng trên người vào tháng 8 năm ngoái (ngày 12 tháng 8 năm 2022). Thử nghiệm giai đoạn đầu này với mục đích chính để khảo sát các phản ứng phụ và liều tối ưu trên người bệnh ung thư dạng rắn (không phải ung thư máu). Thử nghiệm lâm sàng này dự tính sẽ hoàn thành vào cuối tháng 3 năm sau (ngày 30 tháng 3 năm 2024), hy vọng sẽ đem lại những kết quả khả quan mới cho người bệnh nhân ung thư.
Chịu trách nhiệm nội dung: TS. Nguyễn Hồng Vũ, Viện nghiên cứu City of Hope, California, USA.
Góp ý nội dung: TS. Trịnh Vạn Ngữ, MD Anderson Cancer Center, Texas, USA.
Tài liệu tham khảo
Gu L, Li M, Li CM, Haratipour P, Lingeman R, Jossart J, Gutova M, Flores L, Hyde C, Kenjić N, Li H, Chung V, Li H, Lomenick B, Von Hoff DD, Synold TW, Aboody KS, Liu Y, Horne D, Hickey RJ, Perry JJP, Malkas LH. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy. Cell Chem Biol. 2023 Jul 26:S2451-9456(23)00221-0. doi: 10.1016/j.chembiol.2023.07.001. Epub ahead of print. PMID: 37531956. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945623002210)
Gu L, Lingeman R, Yakushijin F, Sun E, Cui Q, Chao J, Hu W, Li H, Hickey RJ, Stark JM, Yuan YC, Chen Y, Vonderfecht SL, Synold TW, Shi Y, Reckamp KL, Horne D, Malkas LH. The Anticancer Activity of a First-in-class Small-molecule Targeting PCNA. Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6053-6065. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0592. Epub 2018 Jul 2. PMID: 29967249; PMCID: PMC6279569. https://aacrjournals.org/clincancerres/article/24/23/6053/81040/The-Anticancer-Activity-of-a-First-in-class-Small
Clinical trial: AOH1996 for the Treatment of Refractory Solid Tumors https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05227326
