Các tác dụng phụ nguy hiểm của điều trị ung thư bằng phương pháp miễn dịch

1. Điều trị ung thư bằng phương pháp miễn dịch là gì?

Trong những thập kỷ gần đây, các nghiên cứu về điều trị ung thư bằng cách kích hoạt hệ miễn dịch trong cơ thể đã và đang được quan tâm nhiều hơn. Sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật đã cung cấp thêm thông tin, kiến thức để chúng ta có thể hiểu rõ hơn về các cơ chế hoạt động phức tạp của hệ miễn dịch, để từ đó phát triển những phương pháp mới hữu hiệu hơn, chuyên biệt hơn trong điều trị ung thư.

Nhìn chung cho tới hiện nay, phương pháp điều trị ung thư bằng phương pháp miễn dịch có thể chia ra làm 3 nhóm chính như sau:

1.1. Miễn dịch không đặc hiệu (không nhận ra cụ thể tác nhân xâm nhiễm/gây bệnh): phương pháp này được chia ra làm 2 nhóm nhỏ

•  Trực tiếp: Sử dụng các chất để kích thích các tế bào miễn dịch có vai trò tấn công (thường là các cytokine được tái tổng hợp). Một ví dụ trong phương pháp này là việc sử dụng chất có tên gọi là IL-2 (Interleukin 2) để kích hoạt tế bào T, tế bào NK nhận biết tế bào ung thư và tiêu diệt chúng. Phương pháp này đã được cho phép sử dụng để điều trị trong trường hợp di căn của ung thư thận và ung thư hắc tố vào những năm 1990. Đến nay phương pháp này còn được chấp nhận cho ung thư di căn phổi.

Hình 1: Cơ chế chống ung thư của Interleukin 2 (tên thương mại Proleukin).

(Nguồn: http://medaffairs.slhn.org/cca%20web%2013/il2.htm) 

• Gián tiếp: Dỡ bỏ các rào cản ngăn chặn phản ứng miễn dịch bằng cách sử dụng các kháng thể khóa các điểm chặn có tên là CTLA4, PD1 hoặc PD-L1. Phương pháp này được đánh giá cao và sử dụng khá nhiều hiện nay vì hầu hết các tế bào ung thư lợi dụng cơ chế này để kìm hãm sự hoạt động của các tế bào miễn dịch trong khối u. Để ghi nhận đóng góp to lớn, quan trọng của các nghiên cứu này, năm vừa qua 2 nhà khoa học đã nhận được giải Nobel do có công lớn phát hiện ra chúng. Các bạn nên đọc bài viết dưới đây để biết thêm về phương pháp này.

 Xem thêm tại:

Những điều cần biết về liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư từ giải Nobel Y học năm 2018

Hình 2: Sự kết nối giữa PD-L1 thể hiện trên bề mặt tế bào ung thư (màu vàng) và PD-1 thể hiện trên bề mặt tế bào T (màu xanh) ngăn chặn tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư. Các thuốc sử dụng để phá các kết nối này như kháng thể kháng PD-L1 hoặc kháng PD-1 sẽ kích hoạt lại khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào miễn dịch T. 

(Nguồn:https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor)

1.2. Vắc-xin (vaccine) miễn dịch: Từ vắc-xin ở đây không phải hiểu theo cách thông thường là “phòng bệnh”, “dạy trước” cho tế bào miễn dịch biết trước tác nhân xâm nhập để khi các tác nhân đó tấn công thật thì nhanh tay đáp trả (ví dụ như vắc-xin Bạch Hầu, Uốn Ván, Ho Gà,…). Từ vắc-xin ở đây nên hiểu là “trị bệnh”, tế bào miễn dịch từ cơ thể người bệnh được “dạy” để biết đâu là tế bào ung thư mà tấn công tiêu diệt. Hiện nay đã có một số loại vắc-xin ung thư được cho phép sử dụng trên một số loại ung thư, ví dụ như phương pháp có tên gọi là “sipupeucel-T” được cho phép sử dụng ở Mỹ năm 2010 trong ung thư tuyến tiền liệt di căn phụ thuộc vào hóc-môn (hormone).

Hình 3: Các nhà khoa học tạo ra sipuleucel-T bằng cách thu các tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào tua (dendritic cell) trong người (đây là các tế bào có chức năng nhận vào và xử lý các protein của tế bào ung thư, xong báo cáo lại với các tế bào miễn dịch T là “tế bào ung thư nên được nhận biết ra sao”). Các tế bào này được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm, cho tiếp xúc với kháng nguyên, được hoạt hóa và đưa trở lại vào cơ thể người bệnh để dạy các tế bào miễn dịch đâu là tế bào ung thư trong cơ thể để tấn công tiêu diệt chúng.

(Nguồn: Anassi E, Ndefo UA, 2011. Sipuleucel-T (provenge) injection: the first immunotherapy agent (vaccine) for hormone-refractory prostate cancer. P T. 36:197-202.)

Chú thích thêm: 

– Tế bào tua (dendritic cell) là một trong những tế bào trình diện kháng nguyên mạnh nhất.
– Cytokine: là protein hoặc glycoprotein được tạo ra bởi tế bào có vai trò làm các chất trung gian điều hòa giữa các tế bào trong cơ thể.

1.3. Miễn dịch đặc hiệu (nhận biết chính xác mục tiêu, tác nhân xâm nhiễm/gây bệnh): Phương pháp này dựa trên việc “biến đổi nhân tạo” các tế bào miễn dịch T bằng kỹ thuật chỉnh sửa gen để các tế bào này có thể nhận biết và tấn công tế bào ung thư một cách đặc hiệu sau khi được truyền trở lại cơ thể người bệnh. Các tế bào T sau khi được biến đổi này có tên là CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell). Liệu pháp sử dụng tế bào CAR-T đã được cho phép sử dụng đầu tiên vào năm 2017 có tên gọi là tisagenlecleucel và axicabtagene ciloleucel để điều trị ung thư bạch cầu. Chi tiết về nghiên cứu tế bào CAR-T có thể xem ở bài viết trước đó của RBT: 

Đột phá mới nhất trong điều trị ung thư: tế bào CAR-T

Hình 4: Quá trình tạo ra tế bào CAR-T để điều trị ung thư. 

Chú thích: CAR-T: Chimeric Antigen Receptor T-cell; PTN: phòng thí nghiệm

(Nguồn: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/car-t-cell-therapy)

2. Các biến chứng và tác dụng phụ nguy hiểm

Tuy được trông đợi như một phương pháp nhiều tiềm năng trong tương lai, nhưng thực ra phương pháp này cũng chứa một số các nguy cơ không nhỏ. Thuốc sử dụng để tăng hoạt động của hệ miễn dịch có thể không những tấn công tế bào ung thư mà còn tấn công cả các tế bào khỏe trong cơ thể! Một hiện tượng có thể khá tương tự với “bệnh tự miễn”. Trong nhiều trường hợp, bệnh nhân bị ảnh hưởng đến hệ thống tiêu hóa, da, tuyến nội tiết, phổi và gan. Các tác dụng phụ xảy ra đến 90% bệnh nhân sử dụng thuốc kháng CTLA-4, 70% trường hợp sử dụng thuốc kháng PD-1 hoặc PD-L1.

Hình 5: Các phản ứng phụ có thể gặp phải khi sử dụng các chất ngăn chặn các điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1. Độ lớn của vòng tròn cho thấy mức độ thường xuyên gặp phải, màu xanh tượng trưng cho bất kỳ phản ứng phụ nào xảy ra, màu đỏ tượng trưng cho các phản ứng phụ nguy hiểm.

(Nguồn: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/cancer-immunotherapy-investigating-side-effects)

Các dạng của phản ứng phụ phụ thuộc vào các yếu tố như loại liệu pháp miễn dịch, sức khỏe người bệnh trước điều trị, loại ung thư và giai đoạn phát triển của khối u.

Nhiều người bệnh được điều trị bằng tế bào CAR-T xuất hiện hội chứng “giải phóng cytokine” (cytokine release syndrome) gây nên sốt cao, tim đập nhanh, giảm huyết áp, ngứa,… Hội chứng này xảy ra trong vài giờ hoặc vài ngày sau khi người bệnh được truyền tế bào  CAR-T. Hầu hết các trường hợp cho thấy ở cấp độ nhẹ, tuy nhiên cũng có trường hợp nặng và nguy hiểm.

Hình 6: Các phản ứng phụ có thể gặp phải khi sử dụng phương pháp tế bào CAR-T

(Nguồn: Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ, 2016. Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Mol Ther Oncolytics. 3:16011.)

Thời gian xảy ra các biến chứng khi sử dụng liệu pháp miễn dịch khó đoán hơn các phương pháp điều trị khác như xạ trị, hóa trị. Các biến chứng do liệu pháp miễn dịch có thể xảy ra ngay sau khi điều trị hoặc một thời gian lâu sau khi điều trị đã kết thúc. Một trường hợp được ghi nhận tại bệnh viện MD Anderson cho thấy một bệnh nhân sau khi điều trị ung thư bằng thuốc miễn dịch pembrolizumab (Keytruda) sau 3 tuần xuất hiện biến chứng nguy hiểm của bệnh tiểu đường.

Khi một bệnh nhân bị tác dụng phụ nguy hiểm do điều trị miễn dịch đưa đến phòng cấp cứu thì việc quan trọng cần phải biết là người đó được điều trị bằng loại thuốc  miễn dịch “cụ thể” nào để có biện pháp giải quyết thích hợp vì các loại thuốc miễn dịch khác nhau có cơ chế khác nhau, đôi lúc cần những cách giải quyết thích hợp riêng cho từng loại.

Sau khi được điều trị bằng thuốc miễn dịch thì bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để xử lý kịp các biến chứng nếu xảy ra. Cấp độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ khi sử dụng liệu pháp miễn dịch có thể phân chia từ nhẹ đến nặng và có những hướng giải quyết như mô tả trong bảng sau:

Bảng 1: Cách xử lý chung cho các trường hợp bị phản ứng phụ bởi liệu pháp miễn dịch

(Nguồn: Dubbs SB, 2018. The Latest Cancer Agents and Their Complications. Emerg Med Clin North Am. 36:485-492.)

3. Kết luận

Liệu pháp miễn dịch đang được nghiên cứu và phát triển ở nhiều nơi trên thế giới và trên nhiều loại bệnh ung thư. Tuy nhiên, chúng ta cũng cần nên biết rằng liệu pháp miễn dịch cũng có những nguy cơ phản ứng phụ từ nặng đến nhẹ như nêu trong bài. Do vậy khi sử dụng thuốc ảnh hưởng đến miễn dịch, chúng ta cần biết rõ chúng. Mỗi loại thuốc miễn dịch đều có phần mô tả chi tiết trong bảng thông tin thuốc về các phản ứng phụ có thể gặp phải và cách xử lý như thế nào. Ở một khía cạnh nào đó, phản ứng phụ của liệu pháp miễn dịch có thể nguy hiểm và khó kiểm soát hơn khi người bệnh bị những phản ứng phụ nguy hiểm mà người bác sĩ trong phòng cấp cứu không nắm được cơ chế của loại thuốc miễn dịch đã sử dụng để có cách xử lý thích hợp.

Do vậy việc quảng cáo về các dịch vụ điều trị ung thư bằng phương pháp miễn dịch là “rất an toàn, không có phản ứng phụ, không gây đau đớn cho người bệnh” là không đúng sự thật! Các sản phẩm được quảng cáo như vậy có thể không thật sự là một phương pháp điều trị dựa trên miễn dịch hoặc người bán dịch vụ điều trị miễn dịch không hiểu gì về nó. 

Hiện nay, tuy chưa nhiều và phổ biến như các phương pháp điều trị ung thư truyền thống nhưng cũng đã có một số phương pháp điều trị bằng miễn dịch đã được FDA thông qua như kể trên vì đã cho thấy hiệu quả và an toàn “trong mức cho phép”. Tuy nhiên hiện nay theo trào lưu, trên mạng xã hội và các phương tiện thông tin đã xuất hiện rất nhiều quảng cáo về các phương pháp kích thích/hỗ trợ miễn dịch để điều trị ung thư từ đơn giản như “thực phẩm chức năng”, đến thần bí như “phương pháp gia truyền” hoặc thậm chí cao siêu như các gói dịch vụ “cải thiện tế bào T, tế bào NK, đại thực bào,…”. Giữa rừng thông tin về “điều trị miễn dịch” như thế người bệnh nhân nên tìm hiểu kỹ thông tin trước khi quyết định cho mình vì chúng có thể không những gây nguy cơ làm trầm trọng hơn cho căn bệnh của mình mà còn là một gánh nặng rất lớn về kinh tế.

Chịu trách nhiệm nội dung: TS. Nguyễn Hồng Vũ,

Viện Nghiên cứu ung thư, City of Hope, California, USA. 

Cố vấn khoa học Ruy Băng Tím.

Góp ý nội dung: TS. Lê Anh Phương, ThS. BS Nguyễn Trương Đức Hoàng, ThS. Trịnh Vạn Ngữ.

Tài liệu tham khảo:

1. https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/cancer-immunotherapy-investigating-side-effects
2. http://medaffairs.slhn.org/cca%20web%2013/il2.htm
3. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor
4. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/car-t-cell-therapy
5. Dubbs SB, 2018. The Latest Cancer Agents and Their Complications. Emerg Med Clin North Am. 36:485-492.
6. Anassi E, Ndefo UA, 2011. Sipuleucel-T (provenge) injection: the first immunotherapy agent (vaccine) for hormone-refractory prostate cancer. P T. 36:197-202.
7. Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ, 2016. Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Mol Ther Oncolytics. 3:16011.