Hợp chất từ thực vật có khả năng chống ung thư không?

Nhiều hoạt chất từ thực vật (hoá thực vật) đã được khoa học chứng minh có tiềm năng chống ung thư đáng kể. Khoảng 50% thuốc được cấp phép điều trị ung thư từ năm 1940 đến 2014 có nguồn gốc từ sản phẩm tự nhiên hoặc chiết xuất trực tiếp từ tự nhiên [1]. Bài viết này nhằm cung cấp thông tin khái quát về các hợp chất thiên nhiên có khả năng chống ung thư đang được nghiên cứu cũng như những thuốc từ thực vật đang được lưu hành trên thị trường hiện nay.

1. Hóa thực vật (phytochemical) là gì?

Hóa thực vật (phytochemical), một thuật ngữ tạo bởi tiếp đầu ngữ phyto mang nghĩa thực vật trong tiếng Hy Lạp và chemical mang nghĩa hóa học, là các hợp chất tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật [2]. Với tiềm năng dược lý của mình, những hợp chất này mang đến nhiều hứa hẹn trong việc phát triển thuốc mới với hiệu quả điều trị cải thiện và giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc. Cùng những tiến bộ trong ngành hóa hữu cơ và hóa phân tích, nhiều nghiên cứu về hợp chất từ thực vật đã được thực hiện từ cuối thế kỷ 18, đầu thế kỷ 19; tạo điều kiện thuận lợi cho việc phân lập, tinh chế cũng như hiểu được nguyên lý hoạt động của thực vật. Mặt khác, tốc độ nghiên cứu chế tạo thuốc cũng được đẩy mạnh, dẫn đến nhiều cải tiến trong lĩnh vực y học. Bước đột phá tạo ra thế hệ thuốc đầu tiên là việc phân lập thuốc tê (thuốc giảm đau) morphine từ cây thuốc phiện (tên khoa học: Papaver somniferum). Sau đó vào những năm của thế kỷ 20, nhiều loại thuốc có nguồn gốc thực vật được phát hiện, điển hình như acid salicylic – tiền chất của aspirin chiết xuất từ cây liễu (Salix sp.), cocaine từ cây coca (Erythroxylum coca), quinine từ cây canhkina xám (Cinchona officinalis), digitoxin từ cây mao địa hoàng (Digitalis purpurea và Digitalis lanata) và nhiều hợp chất khác có tiềm năng dược lực và lâm sàng [3-5]. Trên thị trường hiện nay, một số thuốc chiết xuất từ cây cỏ đã được cho phép để sử dụng điều trị nhiều bệnh khác nhau (Bảng 1).

Bảng 1: Một số thuốc có nguồn gốc thực vật trên thị trường hiện nay

Thuốc	Phân loại thuốc	Nguồn gốc thực vật	Bệnh điều trị
Apomorphine [6]	Thuốc chẹn thụ thể Dopamine	Cây thuốc phiện (Papaver somniferum)	Parkinson
Arteether [7]	Sesquiterpenes trioxane lactone	Cây thanh cao hoa vàng (Artemisia annua)	Bệnh sốt rét
Galantamine [8]	Amaryllidaceae alkaloid	Cây xuyên tuyết (Galanthus woronowii)	Bệnh Alzheimer
Nitisinone [9]	Mesotrione	Cây tràm liễu (Callistemon citrinus)	Bệnh tyrosinemia di truyền loại 1
Paclitaxel [10]	Taxane diterpene	Cây thông đỏ (Taxus brevifolia)	Ung thư
Tiotropium [11]	Thuốc chẹn thụ thể Muscarinic	Cây cà độc dược (Atropa belladonna)	Hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD)

2. Hoạt tính chống ung thư từ hoá thực vật

Nhằm sàng lọc ra các hợp chất tiềm năng cho việc phát triển thuốc chống ung thư với những thông tin hữu ích về tác dụng, độc tính, dược động học và tính an toàn của hợp chất, các nghiên cứu tiền lâm sàng được tiến hành. Có nhiều cách tiếp cận khác nhau trong việc tìm ra một hợp chất có hoạt tính, bao gồm: dựa trên kiến thức dược liệu dân tộc, hệ thống mã hóa y học (một bộ phận cấu thành y học cổ truyền, bao gồm những kiến thức liên quan đến sinh lý học, cơ chế sinh bệnh, dược lý học và dược chất), tài liệu y học Ayurveda (Ayurveda là nền y học cổ Ấn độ, coi trọng việc sử dụng cây cỏ để điều trị bệnh tật), lựa chọn dựa trên  những phát hiện tình cờ về tác dụng của thực vật, hoặc quan sát cách động vật sử dụng thực vật để tự chữa lành vết thương. Việc lựa chọn một cây để xác định hoạt tính theo phân tích Ayurveda với những cách thức điều trị cổ điển là một chiến lược tốt với tỉ lệ thành công cao, tiết kiệm thời gian và chi phí nghiên cứu cũng như giảm các độc tính. Bên cạnh đó, sàng lọc hợp chất dựa trên kiến thức dược liệu dân tộc cũng được sử dụng phổ biến. Về cơ bản, những thực vật này có thể an toàn hơn những loài cây chưa từng được con người sử dụng đến [12]. Việc sàng lọc hợp chất bắt đầu từ việc xác định độc tính trên tế bào ung thư được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm –  in vitro. Nếu hợp chất được xác định là có hoạt tính chống ung thư, các chất sẽ được tiến hành đánh giá  trên mô hình động vật – in vivo [12]. Từ những nghiên cứu này, cơ chế của nhiều hợp chất và thuốc có tiềm năng điều trị ung thư được phát triển và được làm rõ: như làm chậm quá trình phát triển ung thư bằng cách hấp thụ các tia phóng xạ tự do [13], ức chế sự tồn tại và lây lan của tế bào ác tính [14], cũng như giảm bớt sự lây lan và hình thành mạch máu mới của khối u [15]. Với tác dụng trên nhiều đặc tính của tế bào ung thư, thuốc nhắm đến những mục tiêu và con đường truyền tín hiệu khác nhau trong tế bào như: thụ thể màng [16], enzyme kinase [17], các protein kích hoạt hoặc ức chế khối u được tạo ra [18], các yếu tố dịch mã [19],  microRNA  (miRNA) [20], cyclin và các enzyme caspase[14].

3. Nghiên cứu lâm sàng (NCLS) với hợp chất từ thực vật có hoạt tính chống ung thư

Nghiên cứu lâm sàng trên người bệnh sẽ được cấp phép và tiến hành sau khi đã chứng minh có hiệu quả và cơ chế rõ ràng của các loại hoá thực vật ở giai đoạn nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên mô hình động vật (tiền lâm sàng). Những nghiên cứu lâm sàng sẽ tập trung chủ yếu vào việc tìm ra hợp chất mới có tiềm năng phát triển thành thuốc, cũng như chú trọng vào ba khía cạnh chính của nghiên cứu ung thư như:

• Cải thiện đáp ứng của tế bào ung thư với liệu pháp hóa trị và xạ trị cơ bản
• Giảm thiểu tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của liệu pháp điều trị ung thư cơ bản
• Tìm kiếm những tương tác không mong muốn với  liệu pháp điều trị cơ bản

Một số hợp chất từ thực vật được chứng minh có tác dụng chống ung thư trên nghiên cứu tiền lâm sàng được kể đến là: berberine, curcumin, catechins bao gồm Epigallocatechin Gallate (EGCG), lycopene, quercetin, và sulforaphane [2]. Nghiên cứu lâm sàng với những hợp chất này đang được thực hiện để điều trị các loại ung thư khác nhau (Bảng 2).

Bảng 2: Các hợp chất có nguồn gốc thực vật đang được nghiên cứu lâm sàng

Hợp chất	Phân loại hợp chất	Nguồn gốc thực vật	Phân loại ung thư điều trị	Tiêu chuẩn đánh giá	Mã số NCLS*	Giai đoạn NCLS
Berberine	alkaloid	Hoàng liên gai (Berberis sp.) Họ Berberidaceae	Ung thư đại trực tràng	Giảm tái phát bệnh	NCT03281096	Đã nghiên cứu thành công pha 1 [21]	Đang thử nghiệm pha 2 và pha 3
Curcumin	polyphenol	Nghệ (Curcuma longa) Họ Zingiberaceae	Ung thư vú di căn	Chất lượng cuộc sống, an toàn khi sử dụng kết hợp với paclitaxel, thời gian sống bệnh không tiến triển, thời gian tiến triển bệnh và thời gian điều trị bệnh thất bại	NCT03072992	Đã nghiên cứu thành công pha 1 và pha 2 [22, 23]	Đang nghiên cứu pha 3
Epigallocatechin	flavonoid	Chè (Camellia sinensis) Họ Theaceae	Ung thư đại trực tràng	Sự thay đổi đặc tính methyl hóa so với ngưỡng cơ bản	NCT02891538		Đang thử nghiệm  pha 1
Lycopene	Carotenoid	Cà chua (Solanum lycopersicum) Họ Solanaceae	Ung thư đại trực tràng di căn	Tác dụng giảm độc tính trên da khi sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với panitumumab. Dược động học	NCT03167268	Đã nghiên cứu thành công pha 1 [24]	Đang thử nghiệm  pha 2
Quercetin			Ung thư tuyến tiền liệt	EGCG, ECG, quercetin và các chất chuyển hóa methyl của chúng trong mô tuyến tiền liệt và huyết tương. Biểu hiện hoạt tính enzyme của COMT, DNMT1 và MRP1. Sự đa dạng giữa các kiểu gen của COMT	NCT01912820		Đang thử nghiệm  pha 1
Sulforaphane	isothiocyanate	Cải bắp dại (Brassica oleracea) Họ Brassicaceae	Người trước kia từng hút thuốc với nguy cơ cao phát triển ung thư phổi	Chỉ số loạn sản phế quản, chỉ dấu tăng sinh tế bào Ki-67, chỉ dấu sự chết tế bào bao gồm caspase-3 vàn TUNEL	NCT03232138	Đã nghiên cứu thành công pha 1 [25]	Đang thử nghiệm  pha 2

*Thông tin chi tiết trên trang web: www.clinicaltrials.gov

4. Những hợp chất từ thực vật được cấp phép sử dụng trong các liệu pháp điều trị ung thư hiện nay

Có bốn nhóm hợp chất chính chống ung thư chiết xuất từ thực vật đang được cấp phép sử dụng trên lâm sàng, bao gồm: vinca alkaloid, taxane diterpenoid, dẫn xuất camptothecin và Podophyllotoxin. Bên cạnh các nhóm hợp chất này, một số chất chống ung thư từ thực vật của các nhóm khác cũng đang được sử dụng, điển hình: combretastatin, homoharringtonine (omacetaxine mepesuccinate, cephalotaxine alkaloid) và ingenol mebutate [2]. Vinca Alkaloid Vinca alkaloid là nhóm thuốc chiết xuất từ cây dừa cạn (Catharanthus roseus). Trong đó, vinblastine và vincristine là 2 alkaloid tự nhiên đã được sử dụng trên lâm sàng gần 50 năm. Một loạt các chất bán tổng hợp tương tự 2 alkaloid này đã được phát triển trong đó vinorelbine và vindesine là hai chất được chấp thuận cho sử dụng trên lâm sàng. Những chất này thường được kết hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để điều trị nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư máu, u lympho Hodgkin và không Hodgkin, ung thư biểu mô tinh hoàn tiến triển, ung thư vú và phổi, và ung thư Kaposi. Gần đây, vinflunine –  dẫn xuất của vinorelbine, đã được phê duyệt để điều trị ung thư tế bào chuyển tiếp của đường tiết niệu (TCCU) [2]. Taxane Taxane là thuốc chống ung thư đầy hứa hẹn được phân lập đầu tiên từ vỏ cây thủy tùng (Taxus baccata). Paclitaxel, một sản phẩm tự nhiên được phân lập từ vỏ và lá của cây thông đỏ (Taxus brevifolia) và docetaxel, một dẫn xuất bán tổng hợp, chủ yếu được sử dụng để điều trị ung thư vú, buồng trứng, tuyến tụy, tuyến tiền liệt và ung thư phổi. Một số dẫn xuất bán tổng hợp đã được tổng hợp với độc tính tế bào được cải thiện đối với khối u kháng thuốc, giảm độc tính và cải thiện khả năng hòa tan. Ví dụ, cabazitaxel một dẫn xuất docetaxel thế hệ thứ hai có hoạt tính gây độc tế bào với các khối u kháng docetaxel với ít độc tính tổng thể hơn [26, 27]. Camptothecin Camptothecin là một quinolone alkaloid được phân lập từ cây Hỉ thụ (Camptotheca acuminata). Hiện tại, irinotecan và topotecan là 2 dẫn xuất camptothecin bán tổng hợp được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) phê chuẩn có hoạt tính lâm sàng và ít độc hơn hợp chất gốc. Irinotecan được sử dụng điều trị ung thư đại tràng và trực tràng tiến triển. Topotecan được chấp thuận để điều trị ung thư buồng trứng tái phát, ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư cổ tử cung [2]. Podophyllotoxin Podophyllotoxin là một sản phẩm tự nhiên được phân lập từ cây táo ma (Podophyllum peltatum) với 2 sản phẩm được cấp phép sử dụng trên lâm sàng đó là Etoposide và Teniposide, được dùng trong điều trị u xương ác tính, ung thư cổ tử cung, ung thư vòm họng, ung thư đại tràng, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư tinh hoàn [12].

5. Có nên sử dụng thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật trong điều trị ung thư hay không?

Thực phẩm chức năng là thực phẩm dùng để hỗ trợ chức năng của các bộ phận trong cơ thể người, có tác dụng dinh dưỡng, tạo cho cơ thể tình trạng thoải mái, tăng sức đề kháng và giảm bớt nguy cơ gây bệnh. Đối với thực phẩm chức năng có chứa hoạt chất sinh học: Nếu công bố sản phẩm có tác dụng hỗ trợ chức năng trong cơ thể người, tăng sức đề kháng và giảm bớt nguy cơ bệnh tật thì phải có báo cáo thử nghiệm lâm sàng về tác dụng của sản phẩm hoặc tài liệu chứng minh về tác dụng của thành phần của sản phẩm có chức năng đó hoặc giấy chứng nhận của cơ quan nhà nước có thẩm quyền của nước sản xuất hoặc nước cho phép lưu hành có nội dung xác nhận công dụng của sản phẩm ghi trên nhãn [28]. Việc kết hợp sử dụng thực phẩm chức năng từ thực vật trong điều trị ung thư cần được cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ. Chẳng hạn Curcumin từ cây nghệ đã được chứng minh có hoạt tính chống viêm, chống oxy hóa và chống ung thư [29]; tuy nhiên curcumin có thể gây ra hiện tượng giảm bạch cầu khi sử dụng kết hợp với hóa trị Docetaxel trên bệnh nhân ung thư vú tiến triển [22]. Hơn nữa, việc sử dụng thực phẩm chức năng có chứa thành phần thực vật đã có nghiên cứu tiền lâm sàng có kết quả ức chế trên tế bào ung thư trong phòng thí nghiệm, không có nghĩa là sẽ có hiệu quả khi sử dụng trực tiếp trên người vì cơ thể con người rất phức tạp và sự trao đổi chất cũng như các cơ chế điều hòa của tế bào ung thư trong cơ thể cũng khác xa với tế bào được nuôi cấy trong môi trường nhân tạo. Ngoài ra, thực phẩm chức năng không hề được bất cứ cơ quan chức năng hoặc tổ chức y tế nào đảm bảo được độ an toàn cũng như hiệu quả trong việc sử dụng và điều trị bệnh. Vì vậy, bệnh nhân điều trị ung thư cần tham khảo ý kiến từ bác sĩ khi sử dụng thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả điều trị.

6. Kết luận

Thực vật là nguồn quan trọng trong việc tìm kiếm và phát triển các dược phẩm mới. Lợi thế chính trong việc phát triển thuốc từ thực vật là sự tồn tại thông tin dược liệu dân tộc và y học cổ truyền, qua đó tạo điều kiện lý tưởng để thu hẹp sự lựa chọn, tìm kiếm những hợp chất có triển vọng. Việc kết hợp nhiều lĩnh vực khác nhau như hóa dược, dược lý, sinh hóa, sinh học phân tử và sinh học tế bào cùng với hóa học tự nhiên, những tiến bộ trong công nghệ phân tích và phương pháp tính toán, cũng như sự phát triển của hệ thống trí tuệ nhân tạo sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc đánh giá dược lý các hợp chất mới từ thực vật, thúc đẩy quá trình phát triển các loại thuốc mới trong việc điều trị, chống ung thư nói riêng và các bệnh khác nói chung. Tuy nhiên, nhiều thực phẩm chức năng cũng được sản xuất từ hoá thực vật, việc sử dụng thực phẩm chức năng trong điều trị ung thư cần được cân nhắc kỹ với sự hướng dẫn từ bác sĩ có chuyên môn, tránh tình trạng sử dụng không hợp lý dẫn đến tác dụng không mong muốn cũng như tốn kém chi phí cho bệnh nhân. Lần cuối chỉnh sửa khoa học: 02/08/2020

Tài liệu tham khảo

Newman, D.J. and G.M. Cragg, Natural Products as Sources of New Drugs from 1981 to 2014. J Nat Prod, 2016. 79(3): p. 629-61.

Choudhari, A.S., et al., Phytochemicals in Cancer Treatment: From Preclinical Studies to Clinical Practice. Front Pharmacol, 2019. 10: p. 1614.

Newman, D.J., G.M. Cragg, and K.M. Snader, The influence of natural products upon drug discovery. Nat Prod Rep, 2000. 17(3): p. 215-34.

Butler, M.S., The Role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery. J. Nat. Prod., 2004. 67(12): p. 2141–2153.

Ogbonna, J., Kenechukwu, F., Attama, A., Chime, S. , Different approaches to formulation of herbal extracts/phytopharmaceuticals/bioactive phytochstituents – a review. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. , 2012. 16(1): p. 1-8.

Deleu, D., Hanssens, Y., Northway, M. G., Subcutaneous apomorphine: an evidence-based review of its use in Parkinson’s disease. . Drugs Aging, 2004. 21(11): p. 687–709.

van Agtmael, M.A., Eggelte, T. A., van Boxtel, C. J. , Artemisinin drugs in the treatment of malaria: from medicinal herb to registered medication. Trends Pharmacol. Sci. , 1999. 20(5): p. 199–205.

Heinrich, M. and H. Lee Teoh, Galanthamine from snowdrop–the development of a modern drug against Alzheimer’s disease from local Caucasian knowledge. J Ethnopharmacol, 2004. 92(2-3): p. 147-62.

Das, A.M., Clinical utility of nitisinone for the treatment of hereditary tyrosinemia type-1 (HT-1). Appl Clin Genet, 2017. 10: p. 43-48.

Wani, M.C., Taylor, H. L., Wall, M. E., Coggon, P., McPhail, A. T., Plant antitumor agents. VI. the isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from taxus brevifolia. . J. Am. Chem. Soc, 1971. 93(9): p. 2325–2327.

Mundy, C. and P. Kirkpatrick, Tiotropium bromide. Nat Rev Drug Discov, 2004. 3(8): p. 643-4.

Cao, B., et al., CIP-36, a novel topoisomerase II-targeting agent, induces the apoptosis of multidrug-resistant cancer cells in vitro. Int J Mol Med, 2015. 35(3): p. 771-6.

Lee, W.L., J.Y. Huang, and L.F. Shyur, Phytoagents for cancer management: regulation of nucleic acid oxidation, ROS, and related mechanisms. Oxid Med Cell Longev, 2013. 2013: p. 925804.

Yan, X.-B., Xie, T., Wang, S. D., Wang, Z., Li, H. Y., Ye, Z. M. , Apigenin inhibits proliferation of human chondrosarcoma cells via cell cycle arrest and mitochondrial apoptosis induced by ROS generation-an in vitro and in vivo study. . Int. J. Clin. Exp. Med. , 2018. 11(2): p. 1615–1631.

Lu, L., et al., Combination of baicalein and docetaxel additively inhibits the growth of non-small cell lung cancer in vivo. Traditional Medicine and Modern Medicine, 2018. 01(03): p. 213-218.

Deng, Q.P., et al., Effects of Glycyrrhizin in a Mouse Model of Lung Adenocarcinoma. Cell Physiol Biochem, 2017. 41(4): p. 1383-1392.

Dou, J., Wang, Z., Ma, L., Peng, B., Mao, K., Li, C., et al. (Baicalein and baicalin inhibit colon cancer using two distinct fashions of apoptosis and senescence. Oncotarget, 2018. 9(28): p. 20089–20102.

Adams, L.S., et al., Blueberry phytochemicals inhibit growth and metastatic potential of MDA-MB-231 breast cancer cells through modulation of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. Cancer Res, 2010. 70(9): p. 3594-605.

Zhang, W., et al., Dicumarol inhibits PDK1 and targets multiple malignant behaviors of ovarian cancer cells. PLoS One, 2017. 12(6): p. e0179672.

Cojocneanu Petric, R., et al., Phytochemicals modulate carcinogenic signaling pathways in breast and hormone-related cancers. Onco Targets Ther, 2015. 8: p. 2053-66.

Xu, L., et al., A Phase I Trial of Berberine in Chinese with Ulcerative Colitis. Cancer Prev Res (Phila), 2020. 13(1): p. 117-126.

Bayet-Robert, M., et al., Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther, 2010. 9(1): p. 8-14.

Saghatelyan, T., et al., Efficacy and safety of curcumin in combination with paclitaxel in patients with advanced, metastatic breast cancer: A comparative, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Phytomedicine, 2020. 70: p. 153218.

Gustin, D.M., Single-dose pharmacokinetic study of lycopene delivered in a well-defined food-based lycopene delivery system (tomato paste-oil mixture) in healthy adult male subjects. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2020. 13(5): p. 850-60.

Murashima, M., Phase 1 study of multiple biomarkers for metabolism and oxidative stress after one-week intake of broccoli sprouts. Biofactors, 2004. 22(1-4): p. 271-5.

Kotsakis, A., et al., A multicentre phase II trial of cabazitaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancer progressing after docetaxel-based chemotherapy. Br J Cancer, 2016. 115(7): p. 784-8.

Oudard, S., Fizazi, K., Sengelov, L., Daugaard, G., Saad, F., Hansen, S., et al. , Cabazitaxel versus docetaxel as first-line therapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomized phase III trial-firstana. J. Clin. Oncol. , 2017. 35(28): p. 3189–3197.

BYT, Thông tư hướng dẫn việc quản lý sản phẩm thực phẩm chức năng. 08/2004/TT-BYT, 2004.

Tan, B.L. and M.E. Norhaizan, Curcumin Combination Chemotherapy: The Implication and Efficacy in Cancer. Molecules, 2019. 24(14).

Tác giả và chuyên gia

• 

  Chịu trách nhiệm nội dung

  ThS. DS. Nguyễn Thị Thanh Mỹ

• 

  Góp ý nội dung

  TS. Nguyễn Hồng Vũ

  Viện Nghiên cứu City of Hope, California, Hoa Kỳ

• 

  Góp ý nội dung

  TS. Lê Anh Phương

  Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, USA

• 

  Góp ý nội dung

  TS. Trịnh Vạn Ngữ

  Viện Khoa học Y sinh SoonChunHyang, ĐH SoonChunHyang, Hàn Quốc