May 30, 2018

Ứng dụng của RNAs không mã hóa dài trong chẩn đoán và định hướng điều trị bệnh ung thư

Tổng quan

Ung thư từ lâu đã được xem như một căn bệnh phức tạp và nó liên quan tới rất nhiều nguyên nhân trong đó có sự rối loạn hoạt động bộ gen gây ra bởi đột biến [1]. Một hoặc nhiều đột biến được tích lũy lại sẽ gây ra sự mất kiểm soát trong tăng sinh tế bào và vì vậy tạo thành khối u. RNAs không mã hóa dài (long noncoding RNAs – lncRNAs) gần đây được nghiên cứu và xác định như những yếu tố điều chỉnh quan trọng trong các chu kỳ sinh học của căn bệnh ung thư ở người thông qua rất nhiều cơ chế khác nhau. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ giới thiệu về lncRNAs trong ung thư và nhấn mạnh vào khả năng ứng dụng của lcnRNAs trong việc tầm soát ung thư, đặc biệt là khả năng chẩn đoán và điều trị.

Khái niệm

Long noncoding RNAs (lncRNAs) là một họ các phân tử RNA không mã hóa proteins (non-coding RNAs) (Hình 1) [2] và có chiều dài tối thiểu là 200 nucleotid [1]

Hình 1: Sự tham gia của các RNAs không mã hóa trong việc truyền thông tin di truyền. Các RNAs không mã hóa như lncRNA, miRNA, tRNA, rRNA, circRNA… hoạt động cả trong nhân tế bào và tế bào chất.

Năm 1961, mặc dầu Jacob và Monod đã bắt đầu suy luận về sự tồn tại của mRNA và suy đoán sự ức chế có thể là do một phân tử RNA. Tuy vậy, mãi đến tận những năm đầu thập kỷ 90, các nhà khoa học mới tìm ra được những lncRNAs đầu tiên như H19 hay Xist [3]. LncRNAs có thể tương tác tới DNA, RNA hoặc protein trong quá trình phiên mã, dịch mã… (Hình 2) [1] để hoạt động như những chất ức chế khối u hoặc cũng có thể hoạt động như các chất thúc đẩy khối u phát triển trong rất nhiều khối u ác tính [1].

Hình 2: LncRNAs có thể tương tác với DNA, RNA và protein trong quá trình hoạt động.

Hơn nữa, với sự phát triển nhanh chóng của công nghệ và tin y sinh, biểu hiện của lncRNAs có thể được tìm thấy trong rất nhiều loại ung thư.

Ứng dụng

  • Dấu ấn được sử dụng trong chẩn đoán bệnh ung thư:

Những nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, sự biểu hiện của lncRNAs thường bị rối loạn trong quá trình ung thư phát triển, và có những lncRNAs mang biểu hiện đặc hiệu trong suốt quá trình phát triển của từng loại ung thư [1, 4]. Vì vậy, những lncRNAs này có thể được xem là những dấu ấn chẩn đoán bệnh ung thư trong việc tiên lượng và dự đoán bệnh. Hơn nữa, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng lncRNAs tương đối ổn định trong huyết tương khi mà huyết thanh được xử lý với việc ủ tại nhiệt độ phòng trong một thời gian dài, dung dịch có lượng pH thấp hoặc cao [1]. Thật vậy, Zhong và cộng sự gần đây đã phân tích biểu hiện của lncRNA trên hơn 600 bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính và đã phát hiện ra 6 lncRNAs mới và những lncRNAs mới này có thể được dùng để dự đoán lâm sàng để chẩn đoán bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính [5]. Chen và cộng sự cũng đã phân tích lncRNAs dựa trên sự khác nhau về biểu hiện và tìm thấy 4 lncRNAs mới mà những lncRNAs này được cho là rất quan trọng trong việc chuẩn đoán bệnh nhân u não [6].

Với sự phát triển nhanh chóng của các phương pháp công nghệ về gen chip và các phân tích từ tin sinh đã cung cấp rất nhiều những công cụ hữu ích để xác định và tìm ra những lncRNAs mới và quan trọng. Việc khai thác từ những dữ liệu công khai có thể cho phép các nhóm nghiên cứu tìm ra những gen quan trọng với biểu hiện đặc hiệu và tiến hành thực nghiệm các gen mục tiêu, qua đó tìm ra những gen quan trọng liên quan mạnh tới việc tiên lượng và chẩn đoán sớm. Thật vậy, để tìm ra những lncRNAs trong sự phát triển của ung thư tế bào gai, Chen và cộng sự đã sử dụng dữ liệu RNA-seq từ bản đồ hệ gen ung thư và đã tìm ra 10 lncRNAs mới có giá trị cao nhất cho việc chuẩn đoán [7]. Wang và cộng sự gần đây cũng kết hợp sử dụng dữ liệu microarray từ những công bố trước đó trong kho dữ liệu biểu hiện gen để đánh giá và cho rằng RNAs không mã hóa dài mang tên AFAP1-AS1 có thể là một dấu ấn ưng thư mới trong việc chuẩn đoán ung thư [8] như tóm tắt trong Hình 3 [1, 9].

Hình 3: Dấu ấn chẩn đoán ung thư của lncRNAs

  • Triển vọng trong ứng dụng điều trị ung thư của lncRNAs

Một trong những khó khăn lớn nhất trong điều trị ung thư là việc thiết kế các thuốc có khả năng đặc hiệu trong việc tiêu diệt khối u mà không tác động lên tế bào bình thường. Và một trong những cách để đạt được mục tiêu ấy là tập trung vào những phân tử có khả năng thúc đẩy sự hình thành và phát triển của khối u và cũng có biểu hiện đặc hiệu trong khối u mà không biểu hiện trong tế bào thường. lncRNAs là một trong những ứng viên cực kỳ quan trọng cho mục tiêu tìm kiếm các thuốc như vậy. Vì vậy, lncRNAs không chỉ là những dấu ấn sinh học trong việc chuẩn đoán bệnh ung thư mà còn được xem là mục tiêu quan trọng trong việc điều trị ung thư. Có một vài điểm đáng chú ý khi phân tích vai trò của lncRNAs trong sự phát triển của ung thư như sau:

1) Cấu trúc phức tạp của lncRNAs và sự tham gia của chúng trong các phức hợp đa thành phần, đặc biệt là sự tương tác dựa trên cấu trúc

2) Biểu hiện gen của lncRNAs thường thấp so với các gen mã hóa protein

3) Biểu hiện đặc hiệu trong các khối u hoặc các dòng tế bào

Vì vậy, trong nghiên cứu khoa học hiện nay đã có một vài lựa chọn khác nhau được dùng để điều chỉnh biểu hiện của lncRNAs hướng mục tiêu điều trị như: sử dụng kỹ thuật silencing (siRNA, shRNA) để knock-down gen, bản sao antisense tự nhiên, DNAzyme xúc tác như ribozyme hay deoxyribozymes, nucleic acid GapmeRs dạng khóa, các chất ức chế phân tử nhỏ, aptamer hay tổng hợp các chất có cấu trúc bắt trước lncRNAs [1].

Các thử nghiệm tiền lâm sàng cho điều trị đã được tiến hành bởi các công ty dựa trên những nghiên cứu về lncRNAs như là RaNA Therapeutics (Cambridge, Mỹ), OPKO-CURNA (FL, Mỹ) hay Andes Biotechnologies (Chile). Cụ thể, công ty RaNA Therapeutics, một công ty dẫn đầu trong việc nghiên cứu và phát triển thuốc về RNA, đã nhận được bằng sáng chế của Mỹ trong việc khóa tương tác của lncRNAs với các gen khác [10].

Mặc dù hướng nghiên cứu về lncRNAs là rất triển vọng, tuy nhiên, nó vẫn còn khá là mới vì vậy các hiểu biết về cơ chế hoạt động của lncRNAs trong ung thư vẫn còn rất giới hạn. Do vậy, cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của lncRNAs trong bệnh học, đặc biệt là ung thư.

Kết luận

LncRNAs đã mở ra những hướng đi mới và cũng cho thấy triển vọng điều trị trong ung thư, như là kết hợp điều trị hóa trị với các thuốc sinh học về lncRNAs. Vì vậy nó đặc biệt thu hút các nhà khoa học cũng như các công ty về sinh học trên toàn thế giới hiện nay. Dựa trên những biểu hiện đặc biệt của lncRNAs trong khối u và việc tìm hiểu sâu thêm về cơ chế hoạt động của lncRNAs, chúng ta hoàn toàn có thể hy vọng vào một tương lai rất gần rằng lncRNAs sẽ được sử dụng rộng rãi trong Y học, đặc biệt là việc chuẩn đoán sớm và điều trị với bệnh nhân ung thư (Hình 4).

Hình 4: Mô hình phân tích lncRNAs trong bệnh nhân ung thư.

Chịu trách nhiệm nội dung: TS Bạch Đức Hiệp

Góp ý nội dung: TS Nguyễn Hồng Vũ

Tài liệu tham khảo

  1. Bach D-H, Lee SK. Long noncoding RNAs in cancer cells. Cancer Lett 2018;419:152-166.
  2. Bär C, Chatterjee S, Thum T. Long Noncoding RNAs in Cardiovascular Pathology, Diagnosis, and Therapy. Circulation 2016;134:1484-1499.
  3. Kung JTY, Colognori D, Lee JT. Long Noncoding RNAs: Past, Present, and Future. Genetics 2013;193:651-669.
  4. Bach D-H, Hong J-Y, Park HJ, Lee SK. The role of exosomes and miRNAs in drug-resistance of cancer cells. Int J Cancer 2017;141:220-230.
  5. Zhong L, Lou G, Zhou X, Qin Y, Liu L, Jiang W. A six-long non-coding RNAs signature as a potential prognostic marker for survival prediction of ER-positive breast cancer patients. Oncotarget 2017;8:67861-67870.
  6. Chen G, Cao Y, Zhang L, Ma H, Shen C, Zhao J. Analysis of long non-coding RNA expression profiles identifies novel lncRNA biomarkers in the tumorigenesis and malignant progression of gliomas. Oncotarget 2017;8:67744-67753.
  7. Chen WJ, Tang RX, He RQ, Li DY, Liang L, Zeng JH, et al. Clinical roles of the aberrantly expressed lncRNAs in lung squamous cell carcinoma: a study based on RNA-sequencing and microarray data mining. Oncotarget 2017;8:61282-61304.
  8. Wang Y, Mo Y, Yang X, Zhou R, Wu Z, He Y, et al. Long non-coding RNA AFAP1-AS1 is a novel biomarker in various cancers: a systematic review and meta-analysis based on the literature and GEO datasets. Oncotarget 2017;8:102346-102360.
  9. Bayoumi AS, Sayed A, Broskova Z, Teoh J-P, Wilson J, Su H, et al. Crosstalk between Long Noncoding RNAs and MicroRNAs in Health and Disease. Int J Mol Sci 2016;17:356.
  10. Chandra Gupta S, Nandan Tripathi Y. Potential of long non-coding RNAs in cancer patients: From biomarkers to therapeutic targets. Int J Cancer 2017;140:1955-1967.
';
Duc-Hiep Bach

About Duc-Hiep Bach

Tiến sĩ Dược học Bạch Đức Hiệp - Viện nghiên cứu ung thư MD Anderson, Texas, Hoa Kỳ.

  •  

Leave a Comment