1-s2.0-S0163725816300559-gr1
November 14, 2017

Tình trạng thiếu oxy trong khối u – Tumor hypoxia: nguy cơ và liệu pháp

GIỚI THIỆU

Oxy là một yếu tố thiết yếu trong đời sống, chúng ta cần oxy cho quá trình hô hấp hằng ngày. Về mặt cơ chế, oxy là chất nhận điện tử cuối cùng trong chuỗi hô hấp ty thể nhằm tạo ra năng lượng cho hoạt động của tế bào, dưới dạng ATP-adenosine triphosphate. Do đó, việc giảm lượng oxy hay tình trạng thiếu oxy (hypoxia) sẽ dẫn đến những tác động xấu đối với sinh lý của tế bào. Một trong những nguyên nhân cơ bản gây ra tình trạng thiếu oxy là do nhu cầu sử dụng oxy cao hơn khả năng cung cấp cho tế bào.

Tình trạng thiếu oxy không chỉ xảy ra trong các quá trình sinh lý thông thường của cơ thể như trong quá trình phát triển phôi thai mà còn xảy ra ở nhiều điều kiện bệnh lý, chẳng hạn như chứng xơ vữa động mạch, ngưng thở khi ngủ, say độ cao, bệnh thiếu máu cục bộ (đột quỵ) và đặc biệt là ung thư.[1]

Bài viết này sẽ cung cấp cho bạn đọc về tình trạng nồng độ oxy thấp trong khối u hay thiếu oxy trong khối u – tumor hypoxia, những tác động của nó đến đặc tính của khối u. Và qua đó giúp bạn đọc hiểu thêm tại sao khối u mang những đặc điểm ác tính, đặc biệt là sự di căn, một trong những nguyên nhân gây tử vong cho bệnh nhân ung thư.

Nhiều nghiên cứu về ung thư đã chỉ ra một trong những đặc điểm phổ biến của hầu hết các khối u rắn là có hiện tượng hypoxia.

Trong các mô có lượng oxy thông thường (normoxia), nồng độ oxy ở các mô không giống nhau, thường dao động từ khoảng 9,5% trong vỏ thận đến 4,6% trong não với các nơ-ron cực kỳ nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy.

Tuy nhiên ở các mô ung thư, lượng oxy thấp hơn rất nhiều so với các mô tương ứng của chúng. Lượng oxy trong khối u trung bình khoảng 1% -2% và có khi còn thấp hơn. Lượng oxy trong khối u phụ thuộc vào nhiều yếu tố như  kích cỡ và giai đoạn của khối u.[2]

Bảng thể hiện nồng độ oxy tại một số mô khỏe mạnh và mô ung thư tương ứng:

Mô/ung thư Nồng độ oxy ở mô bình thường (%) Nồng độ oxy ở mô Ung thư (%)
Não 4,6 1,7
8,5 1,5
Cổ tử cung 5,5 1,2
Thận 9,5 1,3
Gan 4-7,3 0,8
Phổi 5,6 2,2
Tuỵ 7,5 0,3

NGUYÊN NHÂN DẪN ĐẾN TÌNH TRẠNG THIẾU OXY TRONG KHỐI U

Nguyên nhân chính gây thiếu oxy khối u là sự hình thành các các mạch máu không có chức năng trong mô ung thư. Trong quá trình tăng trưởng và mở rộng khối u, một lượng lớn tế bào ung thư mới được sinh ra và phát triển nhanh chóng, dẫn đến nhu cầu sử dụng oxy sẽ vượt quá khả năng cung cấp. Bên cạnh đó, khoảng cách giữa các tế bào và hệ mạch máu hiện tại ngày càng xa hơn do kích thước khối u gia tăng, từ đó làm cản trở sự khuếch tán oxy đến các tế bào và càng gây ra nhiều tình trạng thiếu oxy hơn.[2, 3]

ĐÁP ỨNG CỦA TẾ BÀO UNG THƯ TRONG TÌNH TRẠNG THIẾU OXY

Thời gian tiếp xúc với tình trạng thiếu oxy dẫn đến các tế bào ung thư có những đáp ứng khác nhau liên quan đến khả năng tồn tại hay chết tế bào. Tình trạng thiếu oxy ngắn hạn cho phép các tế bào tồn tại trong điều kiện bất lợi này bằng cách kích hoạt sự tự miễn dịch giúp tế bào thích nghi cho chuyển hóa và quá trình chết tế bào. Bên cạnh đó, việc giảm oxy dẫn đến tăng sản xuất các gốc oxy tự do – reactive oxygen species (ROS), góp phần vào sự sống còn của tế bào và sự tiến triển của khối u. Trong khi đó, khi tế bào trong tình trạng thiếu oxy dài hạn, sẽ dẫn đến sự sai hỏng DNA với tần số cao, và sao chép DNA có nhiều lỗi sai và sửa chữa không phù hợp, dẫn đến sự bất ổn định di truyền và biến đổi bộ gen của tế bào. Hơn nữa, thiếu oxy trong thời gian dài dẫn đến mất ổn định bộ gen do sự ngưng trệ những đáp ứng với  sai hỏng DNA và việc gây chết tế bào liên quan đến gen TP53 (TP53 là  ức chế khối u có vai trò quan trọng trong tế bào, mã hóa cho protein P53).[3] (Xem bài viết về các đặc tính của tế bào ung thư để hiểu rõ hơn về các gen ức chế khối u: http://ruybangtim.com/cancer-hallmarks-ky-1-kha-nang-tang-truong-bat-thuong-cua-te-bao-ung-thu/)

HẬU QUẢ CỦA TUMOR HYPOXIA

Thiếu oxy ảnh hưởng đến một phức hợp nhiều con đường truyền tín hiệu nội bào, đặc biệt là con đường liên quan đến các yếu tố kích thích giảm oxy – Hypoxia inducible factors (HIF). Tình trạng thiếu oxy kích hoạt sự biểu hiện quá mức của các tiểu đơn vị HIF-1α và HIF-2α và từ đó ảnh hưởng đến các yếu tố khác. Tình trạng thiếu oxy trong khối u và gia tăng các yếu tố HIF ảnh hưởng đến hầu hết các đặc tính của tế bào ung thư bao gồm tăng sinh tế bào, chết tế bào theo chu trình-apoptosis, sự trao đổi chất và chuyển hoá năng lượng, đáp ứng miễn dịch, sự bất ổn định về gen, sự phát triển các mạch máu, xâm lấn và di căn. Ngoài ra việc gia tăng các yếu tố HIF có liên quan đến khả năng kháng các liệu pháp điều trị như xạ trị và hoá trị.[3, 4]

Nhiều nghiên cứu cho thấy các con đường truyền tín hiệu quan trọng khác trong tế bào thường bị ảnh hưởng khi tế bào trong tình trạng thiếu oxy như: PI3K / AKT / mTOR; MAPK/ERK, và NFКB.[3]

Phần tiếp theo sẽ trình bày những ảnh hưởng của việc thiếu oxy liên quan đến những đặc điểm của tế bào ung thư:

1.TĂNG TRƯỞNG KHỐI U

Thiếu oxy có thể gây ra chết tế bào và làm suy giảm sự tăng trưởng của tế bào ung thư trong giai đoạn đầu tiên. Tuy nhiên các tế bào ung thư có khả năng thích nghi dần với điều kiện này và tăng trưởng trở lại, từ đó càng tăng trưởng mạnh hơn do không bị phụ thuộc vào các yếu tố kiểm soát và ức chế khối u như P53.[3] Tuy nhiên sự phát triển của khối u trong điều kiện thiếu oxy tạo điều kiện cho khối u có cấu trúc đặc biệt, phần lõi bên trong là những tế bào không tăng trưởng, còn phần ngoài là những tế bào tăng trưởng mạnh. Chính với cấu trúc với phần lõi là các tế bào không tăng trưởng hay tăng trưởng chậm giúp các tế bào này có khả năng kháng lại các liệu pháp xạ trị hoá trị.

Hypoxia12. SỰ HÌNH THÀNH MẠCH MÁU

Các mạch máu có vai trò nuôi dưỡng toàn bộ cơ thể thông qua việc cung cấp oxy và chất dinh dưỡng. Một phản ứng của khối u khi thiếu oxy là sự gia tăng sự hình thành các mạch máu nhằm tăng cường sự cung cấp oxy cho tế bào. Các yếu tố phiên mã HIF-1α và HIF-2α đã được chứng minh là có liên quan đến hầu hết các giai đoạn của sự hình thành mạch máu.

Tế bào tăng trưởng trong điều kiện thiếu oxy hoạt hoá sự phiên mã của các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – Vascular endothelial growth factor (VEGF) và các yếu tố khác như PDGF-β), ANGPT2, SDF-1, từ đó thúc đẩy quá trình hình thành các mạch máu mới.[2-4]

(Xem bài viết về các đặc tính của tế bào ung thư để hiểu rõ hơn về sự hình thành mạch máu trong khối u: http://ruybangtim.com/cancer-hallmarks-ky-1-kha-nang-tang-truong-bat-thuong-cua-te-bao-ung-thu/)

3. XÂM LẤN VÀ DI CĂN

Di căn là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong trong ung thư. Tình trạng thiếu oxy được chứng minh là có liên quan mật thiết đến sự xâm lấn và di căn của khối u.

Về mặt cơ chế, tình trạng thiếu oxy có ảnh hưởng đến hành vi xâm lấn và di cư của các tế bào ung thư thông qua quá trình chuyển dạng từ biểu mô sang trung mô (Epithelia – Mesenchymal transition, EMT), quá trình này liên quan đến việc thay đổi hình dạng và khả năng di động của tế bào, đặc biệt là các tế bào ung thư. Các tế bào biểu mô thường bám dính chặt với nhau và ít di động, trong khi đó các tế bào trung mô khả năng bám dính với nhau càng ít và tế bào càng dễ di chuyển và xâm lấn sang các mô khác. (Xem bài viết về các đặc tính của tế bào ung thư để hiểu rõ hơn về quá trình EMT, http://ruybangtim.com/cancer-hallmarks-ky-2-ky-2-di-can-tron-thoat-mien-dich-va-bien-doi-trao-doi-chat-nang-luong/ )

Tình trạng thiếu oxy và gia tăng các yếu tố HIF góp phần gây ra quá trình EMT bằng cách gia tăng các chất ức chế phiên mã như SNAIL, TWIST, từ đó ức chế sự phiên mã của gen CDH1 (gen mã hoá protein liên quan đến sự bám dính của tế bào: E-cadherin)

Hơn nữa, việc gia tăng sự hình thành mạch máu cũng có liên quan chặt chẽ đến quá trình di căn của tế bào ung thư. Khi sự hình thành mạch máu diễn ra một cách bất thường, như trong quá trình phát triển khối u, các mạch máu thường có cấu trúc không đồng nhất, từ đó tạo điều kiện cho sự lưu thông và di chuyển các tế bào ung thư sang các mô mới một cách dễ dàng hơn.[2, 3, 5]

Mời xem thêm:

Tế bào gốc cải biến đưa thuốc hóa trị vào các khối u di căn

Hóa trị trước khi phẫu thuật ung thư vú có làm tăng di căn xa?

4. KHÁNG XẠ TRỊ, HÓA TRỊ

Việc tế bào ung thư có khả năng kháng lại các liệu pháp trị liệu như xạ trị, hoá trị là một trong những trở ngại lớn nhất trong liệu pháp điều trị ung thư.

Từ những năm 1950, nhiều nghiên cứu đã cho thấy tình trạng thiếu oxy và sự biểu hiện quá mức các yếu tố kích hoạt thiếu oxy – HIF có liên quan đến tình trạng kháng xạ trị và hoá trị của khối u cũng như khả năng sống của các bệnh nhân ung thư được điều trị.

Trong điều kiện bình thường, việc xạ trị – ionizing radiation (IR) tạo ra các gốc oxy tự do (ROS) từ đó gây ra hư hại DNA và gây chết tế bào ung thư. Tuy nhiên, tình trạng thiếu oxy trong khối u làm ngăn ngừa sự hình thành các gốc oxy tự do, dẫn đến việc gây hư hại DNA không hiệu quả và kết quả là gây ra việc kháng xạ trị. HIF1 thường giảm biểu hiện sau khi mới xạ trị, tuy nhiên sau đó lại gia tăng do một lượng ROS vẫn được tạo ra từ xạ trị, sự gia tăng biểu hiện của HIF1 làm thay đổi quá trình chuyển hoá glucose trong khối u và càng làm tế bào ung thư kháng với xạ trị.

Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy rằng HIFs là một trong những nguyên nhân gây ra kháng hoá trị. HIF-1, 2 kích hoạt gen kháng đa thuốc – Multidrug resistance 1 (MDR1), và ABCG2, các gen này mã hóa cho các protein thuộc kênh vận chuyển ABC. Các protein này hoạt động như một máy bơm, đẩy các thuốc điều trị ra khỏi tế bào, từ đó dẫn đến sự kháng thuốc.[2, 3, 6]

Hình vẽ dưới đây sẽ tóm lại tác động của việc thiếu oxy trong khối u và những thay đổi của tế bào cũng như đặc tính của khối u:

Hypoxia2

PHÁT TRIỂN CÁC LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DỰA TRÊN CÁC HIỂU BIẾT VỀ TÌNH TRẠNG THIẾU OXY KHỐI U

Như đã biết, tình trạng thiếu oxy là một dấu hiệu của các khối u rắn, làm tăng tính ác tính của các tế bào ung thư, khả năng di căn và kháng các liệu pháp trị liệu. Chính vì vậy, nhiều liệu pháp điều trị ung thư được phát triển dựa trên việc nhắm vào tình trạng thiếu oxy của khối u.

Một số cách tiếp cận để nhắm mục tiêu thiếu oxy khối u đã được phát triển bao gồm:

các tiền thuốc (prodrug) hoạt hoá dựa trên hypoxia: đây là các hợp chất ở dạng chưa hoạt động và có thể được chuyển đổi thành dạng hoạt động do điều kiện thiếu oxy. Một số tiền thuốc được phát triển được liệt kê ở bảng dưới đây:

các liệu pháp nhắm vào các yếu tố HIF  hay nhắm mục tiêu các con đường quan trọng trong các tế bào thiếu oxy như các con đường truyền tín hiệu mTOR và UPR.

Một ví dụ cụ thể là bevacizumab, đây là liệu pháp kháng VEGF bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu VEGF hay sử dụng các phân tử nhỏ ức chế thụ thể VEGF nhằm ức chế quá trình hình thành mạch máu khối u.

Bên cạnh đó là nhiều liệu pháp gen khác nhằm ức chế sự hoạt động của các yếu tố HIF như ức chế sự phiên mã, sự dịch mã tạo ra protein HIF.[2, 3, 7, 8]

Kết luận

Thiếu oxy trong khối u là một điều kiện bệnh lý ảnh hưởng đến nhiều đặc tính của tế bào ung thư, đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển và tăng trưởng khối u.

Những hiểu biết về tình trạng thiếu oxy trong khối u là cơ sở để phát triển những liệu pháp mới nhắm tiêu diệt tế bào ung thư một cách hiệu quả thông qua việc nhắm trúng đích những con đường truyền tín hiệu bị thay đổi trong tế bào ung thư. Nhiều liệu pháp mới, những thuốc mới nhắm vào tình trạng Hypoxia đang cho những kết quả khả quan trong thử nghiệm lâm sàng cho các bệnh nhân ung thư.

Chịu trách nhiệm nội dung: ThS Trịnh Vạn Ngữ, Viện Nghiên cứu Y sinh, Đại học SoonChunHyang, Hàn Quốc

Cố vấn khoa học:

– TS.Nguyễn Hồng Vũ, Viện nghiên cứu City of Hope, California, Hoa Kỳ

Tài liệu tham khảo:

  1.         Gilany, K. and M. Vafakhah, Hypoxia: a Review. Journal of Paramedical Sciences, 2010. 1(2).
  2.         Muz, B., et al., The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy. Hypoxia (Auckl), 2015. 3: p. 83-92.
  3.         Wigerup, C., S. Pahlman, and D. Bexell, Therapeutic targeting of hypoxia and hypoxia-inducible factors in cancer. Pharmacol Ther, 2016. 164: p. 152-69.
  4.         Zhou, J., et al., Tumor hypoxia and cancer progression. Cancer Lett, 2006. 237(1): p. 10-21.
  5.         Erinn B. Rankin, A.J.G., Hypoxic control of metastasis. SCIENCE, 2016.
  6.         Vaupel, P. and L. Harrison, Tumor hypoxia: causative factors, compensatory mechanisms, and cellular response. Oncologist, 2004. 9 Suppl 5: p. 4-9.
  7.         Wilson, W.R. and M.P. Hay, Targeting hypoxia in cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2011. 11(6): p. 393-410.
  8.         Shannon, A.M., et al., Tumour hypoxia, chemotherapeutic resistance and hypoxia-related therapies. Cancer Treatment Reviews, 2003. 29(4): p. 297-307.

 

';
Ngữ Trịnh

About Ngữ Trịnh

Biên tập viên
Nghiên cứu sinh, Medical IT-based RNA Research Center, SoonChunHyang Institute of Medi-Bio Science, South Korea)

  •  

Leave a Comment